Hjernen er et organ med enorme energibehov. For at fungere korrekt kræver den en konstant tilførsel af glukose og et tæt samarbejde mellem neuroner og astrocytter , celler, der blandt andre funktioner sikrer energiforsyningen til nervesystemet. I denne forstand menes det, at astrocytter optager glukose fra blodbanen, omdanner det til laktat gennem glykolyse og leverer det til neuronerne for at understøtte deres oxidative metabolisme. Denne interaktion er kendt som »metabolisk kobling mellem astroglia og neuroner« og er vigtig for hjerneaktivitet og adfærdsreaktioner.I denne sammenhæng undersøger vores forskning, hvordan cannabinoidreceptorer af type 1 (CB1) , der findes i astrocytters mitokondrier, modulerer hjernens energimetabolisme og ændrer neuronale og adfærdsmæssige funktioner . Vi har vist, at aktivering af disse mitokondrielle receptorer med forbindelser som tetrahydrocannabinol (THC), der er den primære psykoaktive forbindelse i planten Cannabis Sativa , reducerer astrocytternes produktion af laktat , hvilket har en negativ indvirkning på neuronfunktion og social adfærd hos mus. Disse resultater afslører et nyt niveau af energiregulering i hjernen og knytter cannabinoidsignalering direkte til metaboliske og adfærdsmæssige processer.
Astrocytter, mitokondrier og cannabinoidreceptorer
De fleste af cannabis’ effekter tilskrives dets virkning på CB1-receptorer, som findes i store mængder i centralnervesystemet. I de senere år er CB1’s funktionelle tilstedeværelse blevet påvist i mitokondrier (mtCB1) i astrocytter, et utraditionelt sted for en traditionel membranassocieret receptor. Denne opdagelse rejser nye spørgsmål om dens funktion: Kan disse mitokondrielle receptorer ændre astrocytters rolle i hjernens stofskifte væsentligt?
Vores undersøgelse har vist, at mtCB1-receptorer på astrocytter regulerer aktiviteten af den mitokondrielle respirationskæde , især kompleks I, hvis aktivitet reduceres betydeligt ved aktivering af cannabinoidagonister såsom THC. Denne mitokondrielle regulering blev ikke observeret i astrocytter uden CB1-genet, hvilket demonstrerer effektenes specificitet. Desuden bekræftede brugen af receptorvarianter, der ikke er rettet mod mitokondrier, at subcellulær lokalisering af CB1 er vigtig for dets metaboliske funktion .
Den specifikke molekylære mekanisme: mitokondriekompleks I
Kompleks I i mitokondriens respiratoriske kæde er afgørende for generering af energi i form af ATP. I astrocytter forårsager aktivering af mtCB1 ustabilitet i kompleks I, hvilket forstyrrer dets funktion. Der blev især observeret et fald i phosphoryleringen af NDUFS4, en nøglesubunit i modul N i kompleks I, som var afhængig af aktivering af mtCB1-receptoren.
Dette fald i phosphoryleringen fører til en nedsat stabilitet af komplekset, nedsat respiratorisk effektivitet og ændringer i cellernes oxidativ-reduktive balance. Gentagen indgivelse af den muterede form af NDUFS4, der efterligner normal phosphorylering, forhindrer alle disse effekter, hvilket demonstrerer vigtigheden af Ser173 i den molekylære kaskade, der initieres af mtCB1.
Indvirkning på laktatmetabolismen
En af de mest betydningsfulde metaboliske effekter, der blev observeret efter aktivering af mtCB1, var et fald i astrocytternes laktatproduktion , hvilket er en direkte følge af nedsat aktivitet i kompleks I. Laktat er det primære produkt af astroglial glykolyse og fungerer som energikilde for neuroner.
Desuden blev det vist, at produktionen af mitokondrielle aktive oxygenformer (mROS), der er nødvendige for aktivering af HIF-1α-vejen, der regulerer glykolyse, også faldt. Denne undertrykkelse af HIF-1-vejen reducerer transkriptionen af gener, der er forbundet med glykolyse, hvilket yderligere begrænser produktionen af lactat.
Konsekvenser for neuroner: energistress og oxidativt stress
Et fald i laktatniveauet har en direkte indvirkning på neuroner, der er afhængige af dette metabolit for at opretholde deres aktivitet. I fælles kulturer af astrocytter behandlet med THC og ubehandlede neuroner blev der fundet tydelige tegn på energi- og oxidativt stress i neuronerne , såsom nedsat mitokondriepotentiale og øget mROS.
Ekstern tilsætning af laktat vendte disse effekter og bekræftede, at mangel på astroglial laktat er årsagen til den observerede skade på neuronerne. Denne sammenhæng viser, hvordan metaboliske ændringer i astrocytter kan have en negativ indvirkning på neuronernes fysiologi og dermed påvirke deres levedygtighed og funktion.
Ændringer i social adfærd
Et af de mest overraskende aspekter af undersøgelsen var sammenhængen mellem aktivering af mtCB1 og ændringer i musenes sociale adfærd . I analyser af social interaktion forårsagede indgivelse af THC et tydeligt fald i social interaktion, en effekt, der ikke blev observeret hos mus, der manglede CB1-receptoren i astrocytter. Denne sociale mangel blev også genoprettet ved intraventrikulær indgivelse af laktat.
Disse observationer blev ledsaget af metaboliske analyser, der viste et fald i omdannelsen af glukose til laktat i hjernen hos dyr, der fik THC, hvilket bekræfter hypotesen om, at den metaboliske vej, der moduleres af mtCB1, har en direkte indflydelse på adfærd .
Overensstemmelse mellem neurobiologi og farmakologi
Opdagelsen af, at mitokondrie-cannabinoidreceptoren kan regulere astrocytters energimetabolisme og dermed påvirke neuronfunktion og adfærd, har betydelige konsekvenser for cannabinoid-neuronvidenskab og farmakologi . Disse resultater opfordrer til en revurdering af astrocytters rolle i cannabis’ neurologiske effekter og åbner nye retninger for forskning i terapeutisk brug eller bivirkninger af cannabinoider. Desuden viser vores resultater, at det endocannabinoide system kan modulere ikke kun synapser, men også hjernens metabolisme , hvilket udvider dets funktionelle spektrum.
